時間：2023-03-22 17:35:04
導語：在臨床藥理學論文的撰寫旅程中，學習并吸收他人佳作的精髓是一條寶貴的路徑，好期刊匯集了九篇優(yōu)秀范文，愿這些內容能夠啟發(fā)您的創(chuàng)作靈感，引領您探索更多的創(chuàng)作可能。
臨床藥學的工作重點就在于指導臨床合理用藥，并隨著醫(yī)院藥學模式的不斷深化而轉變，并提出以患者為中心提供全面的藥學服務。這就需要臨床藥師以其豐富的現(xiàn)代藥學知識與醫(yī)師一起為患者提供和設計最安全、最合理的用藥方案，協(xié)助醫(yī)生在合理的時機開出正確的處方、正確的劑量，避免藥物間不良的相互作用，解決影響藥物治療的相關因素等方面遇到的問題。此外當醫(yī)生開出藥方后，臨床醫(yī)師還要負責把醫(yī)囑告訴病人，告訴病人在什么時間段服、怎么服效果更好。從而減少藥害、節(jié)約資源、保障用藥患者身心健康，因此，只有建立臨床藥師制，大力開展臨床藥學，才能真正做到合理用藥，進而提高醫(yī)療質量。
2開展臨床藥學工作面臨的困境
《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》頒布已8年，但國家和醫(yī)院卻沒有得到很好的實施。一是臨床醫(yī)學人才嚴重缺乏，在醫(yī)院藥學人才中兼?zhèn)鋵I(yè)知識和臨床經(jīng)驗的人才少之又少，大多數(shù)藥師工作路線都是圍繞藥房、藥品轉換兩點一線，且由于與醫(yī)護人員的專業(yè)差距，二者之間難以溝通協(xié)調，加之藥學人員知識結構不合理，業(yè)務能力低，致使臨床藥學尚不能發(fā)揮其效用。二是臨床藥學工作尚未得到醫(yī)院重視，多數(shù)醫(yī)療機構領導的“重醫(yī)輕藥”觀念，導致臨床藥學工作在院內的重視度不高，加上臨床藥師尚未正規(guī)編制，各項責任義務不明確，且臨床藥師長期局限于采購、供應、調劑檢驗藥品等方面，在院內并沒有得到廣大醫(yī)護人員的認可，這些因素都使臨床藥學的醫(yī)院難以重視。三是臨床藥學尚未形成廣泛的市場[1]，由于臨床藥學在醫(yī)療機構重視程度不高，用藥者對合理用藥的了解及運用的迫切性不足，加之衛(wèi)生部門相關政策尚無明確規(guī)定，致使臨床藥學很難再廣泛的市場上立足。四是臨床藥學法律法規(guī)不健全，盡管2002年衛(wèi)生部頒布了《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》，雖然此規(guī)定有一定權威性，但其內容不明確，在實際工作中難以操作，加之臨床藥師只能在《藥品管理法》、《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》中的法規(guī)許可范圍內工作，無處方權及修改處方權，導致臨床藥學的實施難以踐行。五是臨床藥學培訓制度居于形式，盡管有些醫(yī)學院開設臨床藥學專業(yè)，但由于某些醫(yī)療機構尚未開設藥學實踐，導致臨床藥學專業(yè)學生難以在醫(yī)院實習，實踐價值不高；同時盡管某些一貫對臨床藥學進行開設，但也因為衛(wèi)生部對臨床藥學尚未明確規(guī)定，藥師責任和義務界定模糊，導致藥學培訓居于形式。
3開展臨床藥學，提高用藥水平的舉措
3.1藥師參與醫(yī)師查房，參與藥物治療
藥師要深入臨床一線，通過查房理解患者病情；同時參與藥物治療，發(fā)揮藥學專業(yè)知識給予藥師合理用藥建議，以彌補醫(yī)護人員對藥物性質特點的不全面了解；還可以參與給藥方案，提供用藥咨詢服務，對患者進行合理用藥指導。
3.2加強藥品不良反應監(jiān)測，促進安全合理用藥
安全用藥是保證合理用藥的基本前提，對藥品的不良反應進行監(jiān)測是保障用藥安全的重要措施。因此，通過加強藥品不良反應監(jiān)測信息的收集整理，并反饋于藥品不良反應監(jiān)測中心，就能及時避免藥品不良反應發(fā)生。
3.3加強治療藥物監(jiān)測，給予給藥方案
對治療指數(shù)窄、毒性反應強的藥物，不能用臨床指標進行評價，如地高辛；特殊情況要進行血藥濃度監(jiān)測，如嬰兒。在這些條件下，以技術對血液濃度進行監(jiān)測及評價，根據(jù)患者情況，給予給藥方案并提出指導意見。
3.4建立藥品安全警示制度，提高用藥安全
開展臨床藥學醫(yī)療機構可以建立藥品安全警示制度，藥師根據(jù)手機整理出來的藥品安全信息，了解院內臨床用藥安全情況，查找不足與隱患，并及時向上級通報，以防微杜漸。
3.5加強藥學科研研究，提升藥學服務水平
臨床藥學機構可以在培訓藥師的基礎上，把藥學科研納入議程，堅持臨床服務臨床的原則，提倡藥師與臨床醫(yī)護進行密切聯(lián)系，并互助經(jīng)濟開展藥學科研，以共同提高血藥服務水平。
3.6加強臨床藥師專業(yè)培訓，保障臨床合理安全用藥
藥師要時刻加強自身專業(yè)知識培訓，提高自身業(yè)務水平，并積極參與查房，設計給藥方案，與醫(yī)護人員進行協(xié)調、溝通、交流，掌握患者病情資料，給予患者對藥物的使用方法、注意事項、藥性等方面進行指導，避免藥物不良反應發(fā)生，最大限度保障臨床用藥合理、安全。
3.7加強制度建設，保障臨床藥學工作順利開展
國家衛(wèi)生部及醫(yī)院應根據(jù)“促進臨床用藥，保障患者用藥安全合理”為指導內容，規(guī)范臨床藥師工作行為[2]。建立譬如“合理用藥評價制度”、“藥師查房工作制度”、“藥品不良反應監(jiān)測制度”、“藥品安全警示制度”等等，逐步在醫(yī)療機構建立健全各項有利于臨床藥學開展的制度體系，以規(guī)范藥師行為，明確藥師責任和義務，保障臨床藥學工作順利開展。
3.8開展藥物利用與經(jīng)濟性評價，構建和諧醫(yī)患醫(yī)患關系
高質量的臨床應用不僅要使用藥安全有效，而且還要考慮其經(jīng)濟型。通過對醫(yī)院定期會隨機進行一定數(shù)量的釋放和病理抽查，全面了解醫(yī)生的用藥意圖及概要習慣，查找其中不合理的臨床用藥現(xiàn)象，并從中查找出影響藥物治療的相關因素與所用藥物之間的相互作用，從中掌握藥品的動態(tài)消耗規(guī)律，并把分析結果返回給臨床，提高臨床安全合理用藥水平，從而減輕患者家庭的經(jīng)濟負擔，構筑和諧的醫(yī)患關系。
感謝《兒科藥學雜志》編輯部， 邀請我為專家論壇欄目撰稿， 題目是兒科臨床藥理相關問題。我很期待這樣的研討，因為兒科臨床藥理學是一個新興學科，在國際上較成人臨床藥理學發(fā)展滯后，我國兒科臨床藥理工作者太少了。本人雖長期致力于該領域的探索，也有了些許研究成果和專著，但頗感舉步維艱。為了促進我國兒科臨床藥理學發(fā)展，結合我們的實踐和體會，簡述其概念、特點和任務，同時選擇了三篇相關稿件共同發(fā)表，以期拋磚引玉、開拓思路、增強信心，為我國兒科臨床藥理學的發(fā)展盡綿薄之力。
1 臨床藥理學概念
臨床藥理學（clinical pharmacology）是藥理學與臨床醫(yī)學密切結合的一門學科，研究內容是藥物在人體內作用規(guī)律和人體與藥物相互作用規(guī)律。臨床藥理學以懂藥理知識的臨床醫(yī)師為主體，主要任務是新藥臨床試驗和臨床合理用藥，也包括市場藥物再評價、藥物不良反應監(jiān)測、科研教學與培訓等任務。兒科臨床藥理學屬臨床藥理學的一個分支［1］。
臨床藥學（clinical pharmacy）是藥學與臨床醫(yī)學密切結合的一門學科，研究如何對病人實施有效、安全、合理用藥的問題。臨床藥學以臨床藥師為主體，提供醫(yī)師和患者合理用藥的科學信息和藥物治療評估的相關知識，使藥物治療和疾病預防達最優(yōu)化。
臨床藥理學和臨床藥學是60年代新崛起的兩個姊妹學科，相互滲透非常突出。其對象都是病人，目的都是以病人為本，指導個體化藥物治療，只是各有其側重而已。合理用藥是一個復雜的臨床問題，難度大、涉及面廣，需要醫(yī)藥工作者密切協(xié)作和共同承擔。
2 兒科臨床藥理學特點
兒童發(fā)育特點：兒童不是成人的縮影，生長發(fā)育迅速是整個兒童期的重要特點；身高、體重、體表面積、細胞外液、蛋白結合率、肝、腎和內分泌功能等都處于動態(tài)變化之中而漸趨成熟；藥物的吸收、分布、代謝和排 泄功能日臻完善。
需獲得兒童自己的藥代動力學參數(shù)：因倫理原因新藥試驗不能首先在兒童身上進行，Ⅰ期（自愿者）臨床試驗兒童資料很難得到；藥時曲線需要侵入性的多次采血，其傷痛和負擔不能為兒童和父母所接受，上市后藥物兒童研究也很少，由此導致兒童藥動學/藥效學（PK/PD）資料嚴重匱乏。兒童的生長發(fā)育特點決定了兒童藥物代謝規(guī)律不但與健康成人和成人患者有很大區(qū)別，就是兒童各發(fā)育階段也不盡相同，如茶堿（年齡越小，Vd越大，t1/2越?。┑龋和约旱腜K/PD參數(shù)庫迫在眉睫。
兒科臨床藥理亟待發(fā)展：新藥只完成成人試驗即可獲批進入市場，真正研發(fā)兒童專用藥品的機構很少，所以很多藥物對兒童的耐受性、安全性和PK等是未知數(shù)。沒有經(jīng)過兒童臨床試驗的藥物上市后卻能直接應用到兒童身上，可見兒童用藥風險較成人大得多。這引起了眾多兒童家長、醫(yī)學專家和政府部門越來越多的關注［2］。美國FDA已修訂條款，規(guī)定凡是未經(jīng)兒童臨床試驗的新藥不能用于兒童；英國也正大力培養(yǎng)更多的兒科臨床藥理學家。
3 兒科臨床藥理學任務
3.1 新藥臨床試驗（clinical trail）
新藥臨床試驗是成人臨床藥理學的首要任務。60年代震驚全球的西德反應停事件，引起各國政府和醫(yī)藥界的高度重視，從而確立了新藥臨床試驗的重要地位，目的是對新藥人用的安全性和有效性作出客觀評價。臨床試驗分I～IV期進行，必須首先得到倫理委員會和SFDA審批，然后在有資質的醫(yī)療機構和有經(jīng)驗的臨床藥理學家指導下進行。兒童可以進行上市后藥物再評價（IV期）。
抗癇靈（antieplepsirine，AES）是我國70年代經(jīng)民間驗方研發(fā)的抗癇新藥，因上市后的臨床療效具有爭議，衛(wèi)生部立標對該藥進行再評價。我們中標后作了精心設計，臨床上采用雙盲交叉對照研究，對58例難治性癲癇患兒的療效與不良反應前瞻性觀察6～12月，實驗室研究AES對兩種點燃大鼠模型的抗癇作用。結果顯示：AES對全面性癲癇發(fā)作有效（安慰劑效應達40％），無明顯毒副作用；AES對抗PTZ點燃有效且呈劑量依賴性，但對AM點燃全然無效；臨床與基礎研究結果一致，即AES的抗癇作用具有發(fā)作類型的選擇性［3，4］。該研究是我國兒科第一例用RCT方法完成的藥物臨床試驗（符合循證醫(yī)學I級證據(jù)），科學評價了AES，指導了該藥在臨床的合理應用，同時為將來兒科新藥臨床試驗提供了經(jīng)驗和思路。新藥臨床試驗促進了成人臨床藥理學的飛速發(fā)展，而兒童臨床藥理試驗基地發(fā)展和建設還不盡人意，如何遵循《赫爾辛基宣言》和《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》，建立和完善兒童新藥臨床試驗和上市后藥物再評價程序，尚待國家政策謹慎做好。
3.2 治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）
TDM是通過測定血藥濃度，運用臨床藥理學原理和計算機軟件求算出藥代動力學參數(shù)，設計個體化給藥方案，以使藥效達到最高、不良反應減至最低。我們在1978年開始TDM工作，2002年建立北京大學TDMCT中心，為兒童合理用藥作了大量探索和實踐。體會到要做好TDM必須強調三點：（1）血藥濃度測值必須準確。目前常用監(jiān)測方法是FPIA和HPLC，方法學的精密度、準確度、靈敏度、特異性要符合標準， 需要質控來保證（需參與國內國際室間質控）。（2） 具體測值需做合理解釋。TDM不同于一般的臨床檢驗，只報告有效范圍是不夠的。最好采用專用TDM申請單和報告單，明示有效范圍、中毒濃度、單位變換（μg/mLmol/L），結合具體病人用PK/PD知識解釋測值意義；對劑量調整等作出分析和建議。(3) 指導個體化治療是TDM的核心。醫(yī)生是個體化方案的最終制定者和執(zhí)行者，應能掌握全面情況，既懂疾病和患者特點，也要了解藥代動力學參數(shù)（Ka、Vd、Cl）；做到TDM 指征明確，只有治療指數(shù)小、代謝個體差異大的藥、診斷或處理中毒、多藥合并應用、鑒別依從性時才做監(jiān)測；懷疑中毒時測峰濃度，觀察療效時測穩(wěn)態(tài)谷濃度；合并用藥影響（酶誘導劑、酶抑制劑）要予以充分重視；一旦出現(xiàn)問題能從儀器誤差、采血時間、時效關系、量效關系、代謝差異等進行綜合分析?？蓞⒖急酒诟哞秲嚎婆R床藥師在治療藥物監(jiān)測中的作用》一文。
3.3 群體藥代動力學(Population pharmacokinetics， PPK)
個體化用藥需要個體PK參數(shù)，要得到個體PK參數(shù)的經(jīng)典做法是：一次服藥后不同時間連續(xù)采血8～13次，測定血藥濃度并用專業(yè)軟件計算出參數(shù)。這種多次大量取血方法在兒科不適用。新方法是PPK：研究PK群體參數(shù)的原理、計算方法和臨床應用，即收集大量病人的生物學資料和零散的血藥濃度數(shù)據(jù)，應用專業(yè)軟件建立PPK模型，由Bayesian反饋法和1～2個實測值擬和運算，即可獲得個體PK參數(shù)。其最大優(yōu)點是：免除病人頻頻取血的痛苦，能分析固定效應（身高、體重、肝功能等）和隨機效應（個體間、個體內）對每個參數(shù)的影響，還能預測病人血藥濃度，更加優(yōu)化個體給藥方案。尤其有益于特殊群體——兒童、老人、孕婦、肝腎功能受損和危重患者。自2000年以來，我們陸續(xù)建立了氨基糖苷類、抗癇藥物VPA、CBZ、CBZE、LTG的兒童PPK模型和PK/PD結合模式，指導臨床合理用藥。當然做PPK需要有TDM基礎、充足病源、PK/PD知識及專業(yè)軟件等?？蓞⒖急酒趧⒎f《群體藥代動力學在兒童藥物治療中的應用》一文。
3.4 藥物不良反應監(jiān)測
藥物不良反應（adverse drug reaction， ADR）指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應，一般分為A類和B類反應。A類反應與劑量有關是可預期的，包括過度作用、副作用、毒性反應、首劑反應、繼發(fā)反應、停藥綜合征。B類反應與常規(guī)藥理作用和劑量無關，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應等機制，難以預測，包括過敏、致畸、致癌、致突變、耐受、依賴等。ADR可導致機體的功能或器質性損害即藥源性疾病，藥源性疾病就是ADR的突出表現(xiàn)。
“是藥三分毒”，藥物的毒副作用是不可避免的，但醫(yī)生應運用臨床藥理知識將這種負面效應降低到最小［5］，對上市后藥物ADR監(jiān)測也是臨床藥理學的一項常規(guī)工作。美國FDA藥物使用經(jīng)驗處專門負責收集上市新藥ADR報告，現(xiàn)我國ADR監(jiān)測已在各大城市正式開展，我院連續(xù)數(shù)年獲北京市不良反應監(jiān)測冠軍。可參考本期梁雁《兒童藥物不良反應及相關因素》一文。
3.5 基礎臨床科研
很多科研項目在臨床條件下研究受限，所以基礎科研還是十分需要的。其實對臨床基礎科研，臨床醫(yī)師和藥師具有優(yōu)勢，因為直接接觸病人。我們建立了一系列癲癇動物模型和實驗方法，完成了眾多自然科學基金科研項目：發(fā)育藥代動力學、藥物相互作用、不良反應、認知影響、耐受性和依賴性、中藥抗癇性、免疫機制、酶學機制、受體分子機制等。臨床和基礎研究結果相互印證，其內在規(guī)律驚人相似，促進對疾病認識不斷深化，為合理用藥和提高病人生活質量提供服務。但宗旨必須是科研課題來源于臨床，科研結果直接為臨床服務。
4 臨床藥理學進展
隨著國際環(huán)境的和諧和新技術的開發(fā)，新藥日新月異，交叉學科知識相互融合，促進了臨床藥理學和相關學科的迅速發(fā)展，為臨床合理用藥提供了理論和實踐指導。
新方法學：GC/MS、LC/MS、GC/(LC)/MS/MS等更先進的新方法，使得藥物測定更準確、快速和微量，某些國家已將其應用到常規(guī)TDM，但因費用昂貴在我國普及尚待時日。TDM監(jiān)測的藥物品種和數(shù)量在增加，游離血藥濃度、新藥監(jiān)測、中草藥PK等在拓寬，PPK、PK/PD開始在特殊群體開展，美國FDA已同意對嬰兒和腫瘤患者采用NONMEM法進行新藥臨床評價。
臨床毒理學：近來受到越來越多的重視，從篩查毒物到興奮劑、、藥物濫用、法醫(yī)鑒定及毒代毒理學研究等。
藥物流行病學：應用流行病學方法研究人群中藥物的應用及效果，以及病人自身臨床特征對藥物治療的影響。醫(yī)生先權衡用藥可能給病人帶來的危險/效益比后再開處方，促進合理用藥。
藥物經(jīng)濟學：藥物學與經(jīng)濟學相結合的新興學科，研究方法主要有四種：最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析；可為藥品費用的合理使用、藥品市場營銷和政府藥物政策提供依據(jù)。
藥物時辰學：研究不同時間給藥導致的藥代、藥效差異。人體生理參數(shù)和生化指標呈周期性波動，這種節(jié)律變化對藥物作用影響很大。如蛋白結合率，卡馬西平下午2～8點最小，丙戊酸凌晨2～6點最小，此時游離型藥物比例就大，直接影響療效。針對患者病情選擇最佳給藥時間，能使藥物發(fā)揮最大效能，同時不良反應最小。
藥物遺傳學：研究遺傳因素及遺傳變異對藥物的影響。因病人的藥物代謝酶、轉運體及受體的遺傳缺欠，導致藥物代謝酶活性、轉運體能力大小、藥物受體敏感性等存在個體差異。人的基因信息一生不變，只要事先了解病人藥物代謝酶基因型，就可個體化用藥。如HLAB*1502基因型陽性的病人，就不應服用卡馬西平，因用后發(fā)生SJS/TEN的風險比未帶該基因病人高193倍。
5 差距與困境
目前全社會不合理用藥情況嚴重，導致藥物不良反應和藥源性疾病發(fā)生率穩(wěn)步上升。WHO指出，全球三分之一病人的死亡源于不合理用藥而非疾病本身；我國專家認為臨床病人30％用藥不合理，但尚未引起重視。以TDM為例，它是臨床藥學和臨床藥理學重要任務之一，雖然衛(wèi)生部早就規(guī)定三級醫(yī)院必須開展TDM（是評選三甲醫(yī)院的重要指標），但三十多年過去效果仍不理想，最近全國121所三級醫(yī)院TDM調查結果如下：經(jīng)常開展的醫(yī)院21.95%，偶爾開展的醫(yī)院26.13%，尚未開展的醫(yī)院51.95%;能監(jiān)測兩種藥物的醫(yī)院43.3%，能監(jiān)測5 種藥物的5%。不少醫(yī)院雖開展TDM，但監(jiān)測藥物品種很少，標本量有限，只能提供測值，不能合理解釋和指導個體化治療。
此外，缺乏臨床藥師、醫(yī)生參與TDM少、相關論文和科研成果少、國際會議參與少、國際學術交流少、臨床科研基金少、過分追求經(jīng)濟效益等都是目前存在的問題。如何提高認識、轉變觀念、理順機制？值得深思!
6 兒科臨床藥理學展望
兒童是世界的未來，中國擁有4億兒童，他們需要健康、醫(yī)藥保障和合理用藥，不能等閑視之。合理用藥是指安全、有效、經(jīng)濟、適當。兒科藥理學從兒科藥物的研發(fā)、臨床評估、臨床應用、不良反應監(jiān)測、合理用藥培訓等各個環(huán)節(jié)都需要嚴格把關。新藥臨床試驗、治療藥物監(jiān)測、群體藥代動力學、藥物遺傳學等是合理用藥的有力工具。
學科的發(fā)展離不了學術大環(huán)境，國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒理學會、國際藥理學會、國際藥學學會、國際兒科學會等組織的國際學術會議，都有兒科合理用藥的重要內容?！吨袊R床藥理學雜志》、《中國臨床藥理學與治療學雜志》，尤其中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會兒科藥學專業(yè)組和《兒科藥學雜志》以及多家兒科雜志更是與兒科合理用藥息息相關的重要平臺，我們應積極參與，相互學習。
兒科臨床藥理學任重道遠，非常高興這個事實已受到全球關注。2006年6月在上海召開了首屆國際兒科藥理會議，大會鮮明的主題是兒科藥理面臨的國際挑戰(zhàn)［5］。15個國家200余名代表，國際兒科藥理專家30余人、國內兒科藥理專家8人應邀發(fā)言，對該領域面臨的問題、方向及熱門話題進行了深入的研討，這是一個良好開端。相信在政府政策的關懷下，醫(yī)藥同道團結奮斗，兒科臨床藥理學事業(yè)一定能發(fā)展壯大。
參考文獻
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關鍵詞：現(xiàn)代職業(yè)教育；藥理學；教學改革；人才培養(yǎng)
中圖分類號：G712 文獻標志碼：A 文章編號：1673-9094-（2017）02/03C-0042-03
藥理學是醫(yī)、藥、護、技專業(yè)的基礎課程，是連接基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學的橋梁。因此，作為一門應用型課程，在藥理學教學中要緊緊圍繞現(xiàn)代職業(yè)教育體系人才培養(yǎng)的目標、方案，正確把握內涵、本質，就教學內容、教學方法進行改革與創(chuàng)新，教學的目標和任務應適應現(xiàn)代職業(yè)教育體系中技術技能應用型人才培養(yǎng)要求。
一、現(xiàn)代職業(yè)教育體系促進傳統(tǒng)教學模式的改變
藥理學是一門研究藥物與機體之間相互作用規(guī)律和作用機制的醫(yī)學基礎學科。對學生而言，其內容零碎、抽象，藥物分類復雜，記憶困難。傳統(tǒng)教學往往只注重基礎理論、基本知識的講解，強調記憶、理解、掌握書本知識，忽略了知識、技能的實用性和實踐性。教師憑“一張嘴、一支粉筆、一本書”講解書本知識，往往采取“填鴨式”“滿堂灌”教學方法，課堂上以教師、課本為中心，學生處于被動的狀態(tài)，不停地記筆記，沒有思考時間，學生的學習興趣和參與性得不到發(fā)揮，學生的動手、動腦能力得不到培養(yǎng)。藥理學基礎理論教學應該是為臨床工作服務的。但是，這種傳統(tǒng)的教學方法使理論教學與臨床實踐存在嚴重脫節(jié)，這種教學模式培養(yǎng)出來的學生在實際臨床工作中缺乏獨立分析和解決問題的能力，不符合技術技能型人才培訓的要求。
二、課本教材要與現(xiàn)代職業(yè)教育體系人才培養(yǎng)方案相適應
由于現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展速度飛快，臨床上新藥不斷涌現(xiàn)，一些老藥在逐漸淘汰。藥理學主要講授藥物的作用、作用機制、臨床應用、不良反應和注意事項。以前，醫(yī)、藥、護、技專業(yè)基本上都使用同一版本教材，教師采取教學方法比較單一，結構單調。由于各個專業(yè)都有自己不同的特點，學習的目標要求不同，相同的教材就不能滿足不同專業(yè)人才培養(yǎng)要求。而且以前藥理學教材上一些藥物在臨床上已經(jīng)被淘汰，跟不上臨床藥物的更新?lián)Q代。要培養(yǎng)應用技術技能型人才符合臨床工作需要，就要選用最新教材。目前，新教材已經(jīng)按照不同專業(yè)特點進行了改編，不同的專業(yè)選用不同版本的教材。新的教材中增加臨床實踐知識，例如增加了一些臨床案例、護理專業(yè)相關藥物護理知識、臨床藥物使用注意事項、相關的臨床疾病知識，已基本上貼近了臨床，學生在掌握基本理論知識的同時，增加了思考時間，更多地學會運用所學的理論知識來分析各種不同的案例，能夠直接接觸到病人用藥的知識，提高了臨床實踐技能。
三、現(xiàn)代職業(yè)教育體系助推“雙師型”教師隊伍建設
建O“雙師型”教師隊伍是現(xiàn)代職業(yè)教育體系中的根本要求，要落實專任教師企業(yè)實踐制度，實行定期教師全員培訓制度，積極探索高層次“雙師型”教師培養(yǎng)模式，加強教師專業(yè)技能、實踐教學、信息技術應用和教學研究能力提升培訓。
“雙師型”教師隊伍的建設對高素質應用型人才培養(yǎng)具有舉足輕重的作用。當前，藥理學教師全部來自醫(yī)學院校的畢業(yè)生，他們掌握了扎實的醫(yī)學專業(yè)基礎理論知識，對專業(yè)知識的教學得心應手。但是，由于不是師范院校畢業(yè)生，他們沒有系統(tǒng)學習教育學和心理學理論，教學方法、教學水平、教學手段、教學能力需要很大的提升。為了進一步加強教師的教學能力的培養(yǎng)，不少學校出臺了一系列激勵政策和措施，鼓勵教師進入高等醫(yī)學院校進修學習，提高學歷和專業(yè)水平，定期到醫(yī)療衛(wèi)生單位臨床崗位上與臨床經(jīng)驗豐富的主任醫(yī)師學習交流，掌握臨床用藥知識，提高實踐操作技能。鼓勵教師參加教育學、心理學培訓學習，對取得教師資格證書的教師給予一定的獎勵。要求新進學校專業(yè)老師，3年內必須取得相應的教師資格證書，同時，鼓勵教師開展教研科研活動，要求每位教師每年必須發(fā)表1―2篇論文，積極參加省、市論文評比和課題研究，對取得一定科研成果的教師給予一定的獎勵，通過全方位，多渠道的培養(yǎng)學習，教師更新了教學觀念，豐富了知識結構，完善教學環(huán)節(jié)，提高了專業(yè)素質、職業(yè)素質、教學水平和實踐操作技術能力。
四、以職業(yè)需求為導向，創(chuàng)新人才培養(yǎng)模式
過去，醫(yī)學、藥學的人才是皇帝的女兒不愁嫁，醫(yī)療衛(wèi)生用人單位需要大量人才，醫(yī)學院?？梢躁P起門來按照傳統(tǒng)模式培養(yǎng)人才。當前，人才供需矛盾發(fā)生了很大變化，用人單位需要的人才除了具備掌握專業(yè)基礎理論知識、基本技能，更要具備實踐操作能力、創(chuàng)新能力、解決實際問題能力，能夠完全勝任臨床工作并能夠解決臨床工作中遇到的各種問題。因此，我們的人才培養(yǎng)模式應及時了解用人單位觀念的變化，以服務臨床工作需要為出發(fā)點，不斷進行應用型醫(yī)學人才培養(yǎng)體系的改革與創(chuàng)新。針對醫(yī)學專業(yè)人才培養(yǎng)存在的問題，崗位勝任能力相對滯后于社會實際需求，應該通過轉變思想，改變傳統(tǒng)的培養(yǎng)模式，建立新的人才培養(yǎng)模式，在新的人才培養(yǎng)模式下，改革藥理學教學體系，突出藥理學中藥物的臨床應用、不良反應、藥物安全合理應用內容，增加學生的分析問題、解決問題能力的培養(yǎng)。藥理學實驗增加學生的動手、動腦訓練，改以前驗證結果型實驗為綜合性實驗和設計性實驗，以問題為前提，解決問題為結果的實驗，讓學生在實訓基地就鍛煉了臨床實踐技能，體會臨床上如何診斷疾病，正確合理使用藥物。[1]為學生的人生發(fā)展目標創(chuàng)造條件，為將來走向工作崗位打下基礎。
五、增加現(xiàn)代信息技術應用，推進教學手段和方法改革
（一）利用現(xiàn)代多媒體技術改變傳統(tǒng)的教學模式
多媒體具有將文字、聲音、圖像、動畫等不同的信息集于一體的優(yōu)勢，充分調動學生的視覺、聽覺器官，已成為現(xiàn)代教學過程中不可或缺的重要組成部分。我校在每個教室安裝了投影儀，每位教師配備了一臺筆記本電腦，要求所有教師在教學中必須使用多媒體教學，藥理學教學中應用多媒體技術對一些藥物的作用、臨床應用、作用機制巧妙地穿插一些圖像、聲音、動畫，可以有效地激發(fā)學生學習的興趣，調動學生內在學習動力，徹底改變傳統(tǒng)的“一張嘴、一支粉筆、一塊黑板”的教學模式，學生主動參與的積極性增加，老師和學生交流增加，老師和學生互動增加。徹底改變以“教師為中心”為以“學生為中心”。
（二）借助網(wǎng)絡平臺，培養(yǎng)學生動手實踐能力
現(xiàn)代人們已經(jīng)完全進入網(wǎng)絡時代，網(wǎng)絡已經(jīng)滲入到人們的學習生活方方面面，藥理學教學中教師要充分利用網(wǎng)絡資源，讓學生通過網(wǎng)絡查找資料，尋找病例中藥物的合理使用方法，解決一些臨床藥物使用中存在的問題，學會正確合理使用藥物。
六、采取多種教學方法，加強臨床實踐技能操作
現(xiàn)代職業(yè)教育體系中的人才培養(yǎng)模式改革不是孤單的單一的改革，應該是全面、全新的人才培養(yǎng)模式改革，要與其他改革結合，要有其他改革配合進行，探索深化人才培養(yǎng)模式改革，同課程體系改革、教學方法改革、教學過程改革等要相互結合，推行項目教學、案例教學、工作過程導向教學等教學模式。教學中要廣泛運用啟發(fā)式、探究式、討論式、參與式教學方法。
藥理學教學中要采用案例教學方法，多引入案例分析，教材每個章節(jié)之前都有一個案例分析，教學中教師要帶領學生認真、詳細地對每個案例分析總結。案例分析是培養(yǎng)學生實踐動手能力，成為應用型技術技能人才關鍵的運用，每個案例都是平常臨床上醫(yī)生遇到的常見的病例，每位醫(yī)生診斷病人疾病后就要正確、合理使用藥物，這是實踐能力鍛煉很好的辦法，通過分析、學習，掌握用藥方法，培養(yǎng)了學生臨床思維能力。[2]教學中教師要對教材的前后知識對照、比較，聯(lián)系起來進行講授，每個章節(jié)的知識貫穿起來，達到融會貫通。例如，講到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用的阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用，要與鎮(zhèn)痛藥嗎啡、哌替啶的鎮(zhèn)痛作用進行比較區(qū)別不同之處，學生既回顧前面知識，又理解掌握新的知識。傳出神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素受體激動藥與阻斷藥的藥理作用與臨床應用完全相反，講授時要前后對照，學生才容易理解掌握。
藥理學教學要理論知識與臨床實踐緊密結合，可以采取“走出去，請進來”方法，一方面，教師送出去進修、培訓學習，深入到臨床一線，掌握臨床各科用藥的實際情況，與臨床醫(yī)生交流咨詢常見疾病的用藥問題，共同探討臨床病例，及時更新自己的藥物知識，掌握最新的藥物用法、用量和用藥觀念，收集典型用藥病例充實課堂講授的內容，學生走進臨床實踐，參加臨床見習實踐活動。另一方面，聘請臨床經(jīng)驗豐富的專家、教授走進課堂，講授臨床中藥物如何合理應用。通過相關的臨床專家為學生講授本專業(yè)，在常見疾病方面的用藥問題，讓學生和專家一起討論實踐病例的藥物治療方案，能夠更好地幫助學生解決實踐操作問題，開闊了學生的視野，為學生畢業(yè)走向臨床工作崗位奠定堅實的基礎。[3]
隨著社會醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的不斷發(fā)展、教育改革的不斷深化，藥理學作為衛(wèi)生專業(yè)一門基礎課程，必須從教育理念、教學方式、教學手段、實驗內容等各個方面對藥理學的教學模式進行積極地探索和改革，強化技能培養(yǎng)，堅持以服務為宗旨，以就業(yè)為導向，緊密圍繞應用型專業(yè)人才培養(yǎng)目標，根據(jù)崗位需要，突出應用型能力培養(yǎng)，加強基礎理論知識與臨床實踐操作o密結合，注重學生實踐操作的基本技能培養(yǎng)，提高創(chuàng)新能力，培養(yǎng)適應社會需求的高素質的臨床醫(yī)藥應用型人才。
參考文獻：
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兒童是一特殊人群，他們的各種生理指標與成人有很大的不同。但在臨床實踐中，人們往往是參照成人劑量來指導兒童的用藥，這嚴重的威脅著兒童的身體健康，個體化給藥方案的建立刻不容緩。在這一方面，群體藥代動力學是其強有力的工具。
1.1 群體藥代動力學簡介
群體藥代動力學(population pharmacokinetics，PPK)是將經(jīng)典藥物動力學基本原理和統(tǒng)計學方法相結合，研究藥物體內過程的群體規(guī)律，研究藥代動力學參數(shù)的統(tǒng)計分布及影響因素的藥代動力學分支學科[1]。大量的研究表明，在一個患者群體內藥代動力學參數(shù)存在著很大的變異性。群體藥代動力學是研究群體中的動力學特征，通過將藥代動力學模型與統(tǒng)計學原理相結合，全面分析藥物與機體的相互作用。通過群體藥代動力學研究可以了解特定的藥代動力學和藥效動力學的整體特征，求算藥代動力學群體參數(shù)即參數(shù)典型值;觀察有關因素對群體藥代動力學、藥效動力學的影響并確定影響作用的大小;評估群體中個體間、個體內的變異性及測定誤差對藥代、藥效動力學參數(shù)的影響等[2]。
群體方法能定量描述這種群體內的變異，并且用患者的協(xié)變量，如年齡、體重、疾病狀況等來解釋。群體藥代動力學參數(shù)包括藥代動力學參數(shù)的群體均值及它的方差(或標準差)，群體分析法應用經(jīng)典藥代動力學基本原理結合統(tǒng)計學方法研究參數(shù)的分布特征。研究的主要目的是更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，獲取有用信息;定量考察患者生理、病理因素及各種隨機效應對動力學參數(shù)的影響，以優(yōu)化個體化給藥方案。
將PPK的研究方法，設計成不同的計算機程序或軟件，使得龐雜的數(shù)據(jù)和繁雜的計算變得簡潔實用。市面上已有不少技術成熟的專業(yè)軟件，如NONMEM、USC*PACK、NPML、MIXNLIN、NLINMIX、NLME、PKS以及國產(chǎn)軟件等，其中NONMEM和USC*PACK軟件是目前國際上研究PPK的主流軟件，已得到美國FDA認可。NONMEM是1977年由Sheiner和Beal等應用NONMEM非線性混合效應模型法，用FORTRAN語言編制的NONMEM程序，該程序可建立藥代動力學統(tǒng)計學聯(lián)合模型，對PPK參數(shù)進行估算。NONMEM能夠同時對多種因素進行綜合考慮，用可靠的假設檢驗手段判斷各因素是否對藥代動力學過程有顯著性影響，還可定量固定效應因素影響的大小。USC*PACK軟件是1995年以Jelliffe為首的美國南加州大學應用藥代動力學專家組編制的PPK應用程序，它是應用非參數(shù)最大期望值法(NPEM)和迭代二步貝葉斯法(IT2B)法編制的應用程序。兩種軟件各具特色：NONMEM可以區(qū)分并量化各影響因素對PPK參數(shù)值的影響，可以估算個體間和個體內差異，提高PPK參數(shù)值的準確性和群體針對性;而USC*PACK則側重于臨床應用方面，界面友好、圖形清晰、使用方便，便于臨床推廣使用。
1.2 群體藥代動力學的特點
群體藥代動力學的特點如下：(1)對于富集數(shù)據(jù)組與稀疏數(shù)據(jù)組均可進行分析;(2)應用于臨床前的群體數(shù)據(jù)分析以及種屬之間的外推;(3)可對不同期或不同次的實驗結果進行同時分析;(4)對于相關因素的分析可以為未來的實驗設計、劑量選擇提供指南;(5)群體模型的建立可為臨床試驗計劃的仿真提供基礎;(6)有助于臨床各期試驗中對于藥物動力學藥效動力學相關關系的研究[1]。
1.3 群體藥代動力學的意義
針對治療指數(shù)較小、個體差異較大、血藥濃度與不良反應間關系復雜的藥物，則需進行治療藥物監(jiān)測(TDM)。群體藥代動力學，使零散的血藥濃度測定結果可用于群體參數(shù)值的估算，更加切合臨床實際[1]。TDM的核心是個體化治療，通過對藥物濃度檢測結果的分析，了解藥物的藥代動力學特征，指導臨床合理用藥。個體化給藥的關鍵是獲得理想的個體參數(shù)，常用的方法需在一個給藥間隔內至少取8～13個血樣，由測定的濃度數(shù)據(jù)估算個體參數(shù)，即傳統(tǒng)的藥代動力學研究，此法的效果較好，結果準確，但取樣點太多，不適合臨床環(huán)境，患者不易接受。而群體藥代動力學研究則是將患者的1～2個血樣帶入PPK模型中進行數(shù)學擬合，然后較準確的推算出個體參數(shù)，優(yōu)化給藥方案。該種方法取樣點少，適合臨床開展，易為病人接受，但是該種方法并不是萬能的，其結果只是經(jīng)過數(shù)學擬合得出的估算值，臨床中還應監(jiān)測患者的實際情況。
1.4 兒童的臨床藥理學特征
兒童具有與成人不同的生長代謝過程，隨著日齡的增長各種生化指標迅速變化，這種變化對藥物的藥理性質起著重大的影響。因而不能簡單的將成人劑量機械的推算用于兒童，否則將導致治療的失敗或毒性反應的發(fā)生。兒童特別是新生兒具有以下生理和藥理特點：酶系統(tǒng)不足或缺乏;細胞外液容積較大，新生兒細胞外液約占體重的35%左右，較成人所占比例為大，藥物分布至細胞外液后，其排泄相對緩慢，致藥物的生物半衰期延長;藥物的分布容積與血藥峰濃度成反比;血漿蛋白與藥物結合能力弱;肝腎功能發(fā)育不全。鑒于以上特點，PPK在兒童藥物研究中的優(yōu)勢在于：取樣少，對于兒童這個特殊的群體更符合倫理;樣本采集很靈活，減少了對患者的不利影響。所以PPK應該是我國新藥臨床試驗和治療藥物監(jiān)測等方面的重要工具。
2 PPK在兒童臨床藥理學中的研究成果
我國的兒童藥物PK參數(shù)較為缺乏，在臨床中常是參考成人的參數(shù)，這對患兒來說是極不公平的，患者和醫(yī)生都冒有極大的風險。因此PPK改變了以往多次取血獲得PK參數(shù)的途徑，給兒童患者帶來了福音，可以獲得以往不可能得到或不易得到的PK參數(shù)，極大的促進了兒童個體化用藥的進程。在臨床中，針對一些“治療窗”比較窄，同時又需要長期服用的藥物，以及一些需要聯(lián)合使用的治療藥物(如抗生素類中的阿米卡星、頭孢拉定等;氨茶堿;地高辛;甲氨蝶呤;免疫抑制劑中的環(huán)孢素;抗癲癇藥中的卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥等)進行兒童PPK研究并已取得了一定的成果。
早在2000年夏東亞等[3]用貝葉斯反饋法，估算先天性心臟病室間隔缺損全麻體外循環(huán)下室缺心內修復術后2例患兒的PPK參數(shù)。用1個血藥濃度樣本反饋估算的PK參數(shù)與經(jīng)典PK方法估算結果之間無顯著性的差異，可滿足臨床個體化給藥方案的需要。該研究是我國較早的兒童PPK研究，為開展PPK的研究起到了促進作用，隨后越來越多的學者投入到了這一領域的研究中。
2.1 抗生素
2001年，王玨等[4]就進行了不同日齡新生兒阿米卡星的群體藥動學研究。他們選取39例肝腎功能正常的不同日齡的患兒(其中男23例，女16例，胎齡31～42周，年齡1～27 d，體重1.3～4.3 kg)。對患兒施以阿米卡星7.5 mg/kg的劑量加入20 mL葡萄糖氯化鈉注射液靜脈滴注30 min，滴后0～24 h內靜脈取血2～4次，每次2 mL，分離血清后立即用熒光偏振免疫分析法測定血藥濃度。根據(jù)測得的血藥濃度建立藥動學模型和統(tǒng)計學模型，采用廣義最小二乘法使得目標函數(shù)極小，得到群體參數(shù)的極大似然值。研究結果表明，胎齡顯著影響新生兒對阿米卡星的清除，與足月兒相比，早產(chǎn)兒的清除能力弱，其半衰期比足月兒延長15倍以上，而且隨著日齡的增加清除能力的提高卻慢得多。另外，研究結果還表明，日齡同樣對阿米卡星的清除有明顯影響，新生兒期生長發(fā)育迅速，對藥物的處置能力也在不斷變化之中，圍產(chǎn)兒與7 d以上新生兒的藥動學參數(shù)有顯著差異，而且個體差異也大得多，在臨床用藥時日齡的影響也不容忽視。由此可見兒童用藥劑量要因人而異，而群體藥代動力學正是為實現(xiàn)這一目標提供了強有力的理論依據(jù)和可操作的方法。
2.2 抗癲癇藥物
2.2.1 苯妥因鈉 2003年，王玨等[5]又針對兒童苯妥因進行群體藥代動力學研究。苯妥因由于其非線性動力學過程使劑量和血藥濃度較難控制，給藥方案個體化顯得尤為重要。藥物在兒童的體內過程有別于成人，而經(jīng)典藥代動力學研究又不宜進行，給臨床保證療效和減輕不良反應帶來困難。該研究遵循群體藥代動力學的基本思想，采用Monte Carlo法編制群體藥代動力學分析程序進行數(shù)據(jù)分析，提取群體和個體的藥動學參數(shù)，供臨床參考。
2.2.2 丙戊酸鈉 2003年，姜德春等[6]進行癲癇兒童丙戊酸鈉群體藥代動力學的研究。在該研究中首先利用USC*PACK軟件的非參數(shù)最大期望程序(NPEM)建立PPK模型，然后應用貝葉斯(Bayesian)反饋法進行PPK模型的驗證。以PPK模型為基礎，結合新病人的個體生物學特征，以1或2個血藥濃度作為反饋，可得比較準確的個體PK參數(shù)，預測血藥濃度，制訂個體化給藥方案。該研究方法中，93%的預測濃度的預測誤差控制在30%以內，其中62%預測濃度的預測誤差控制5%以內。所以在臨床無特別嚴格的要求時，此預測可被臨床所接受。用PPK模型和貝葉斯方法預測血藥濃度是成功的。另外，他們還運用了非線性混合效應模型(NONMEM)法進行了丙戊酸鈉的兒童PPK的研究，并成功的建立了中國癲癇兒童丙戊酸鈉的PPK模型[7]。
2.2.3 苯巴比妥 2007年，王剛等[8]通過臨床數(shù)據(jù)研究兒童苯巴比妥的群體藥動學。他們采集了298例兒童癲癇患者服用苯巴比妥常規(guī)治療監(jiān)測的數(shù)據(jù)資料，利用臨床給藥個體化系統(tǒng)程序(CPKDP)分析藥動學參數(shù)，結合貝葉斯反饋法及二步迭代法估算兒童個體藥動學參數(shù)?？疾彀d癇兒童苯巴比妥群體藥動學主要參數(shù)Ka、Vd、CL在單用苯巴比妥組分別為0.351/h、0.452 L/kg和5.135 L/(h·kg);性別、身高以及用藥、用藥持續(xù)時間未見明顯影響;兒童年齡、體重、合并丙戊酸鈉(VPA)、氯硝西泮(CNP)、托吡酯(TPM)、苯妥因(PHT)、卡馬西平(CBZ)為影響苯巴比妥清除率的重要因素，其中VPA、CBZ和PHT均增加PB的清除率，而CNP、TPM則會降低其清除率。根據(jù)癲癇兒童的群體藥代動力學模型，結合患兒的年齡、體重、服藥劑量以及合并用藥等資料，可估計其清除率，預測患兒體內的藥物濃度，制定個體化給藥方案。
2.2.4 卡馬西平 2007年，王剛等[9]運用非線性混合模型法研究卡馬西平在癲癇兒童中的群體藥代動力學。他們采集了866例兒童癲癇患者服用卡馬西平(CBZ)常規(guī)治療及監(jiān)測的資料數(shù)據(jù)，利用米氏一級消除藥物動力學模型，非線性混合效應模型程序(NONMEM)估算癲癇兒童服用CBZ的群體藥動學參數(shù)。該研究得到的結果如下：群體藥動學主要參數(shù)Ka、Vd和CL的值分別為0.091/h、0.502 L/kg和0.046 L/(h·kg);性別、身高以及合并氯硝西泮、托吡酯對CBZ清除率未見明顯影響;兒童年齡、體重、肝腎功能異常以及合并丙戊酸鈉、苯巴比妥、苯妥因為影響CBZ清除率的重要因素，并且均增加CBZ的清除率。
2.2.5 拉莫三嗪 2008年，張坤等[10]建立癲癇兒童拉莫三嗪的群體藥代動力學模型。他們采用非線性混合效應模型(NONMEM)進行PPK研究，按照一室一級吸收和消除模型建立模型，用平均預測誤差、平均方差、標準平均預測誤差、平均根方差及加權殘差作為模型預測準確程度和精密程度的評價指標，對基礎模型和最終模型的預測效能進行比較。經(jīng)過內部驗證和外部驗證，所建立的最終模型有良好的穩(wěn)定性和預測效能。應用NONMEM軟件成功的建立了我國癲癇兒童拉莫三嗪的PPK模型。
直至現(xiàn)在，我國學者已經(jīng)成功的建立了丙戊酸鈉、苯妥因、苯巴比妥、拉莫三嗪、甲氨蝶呤等藥物的PPK模型[311]，特別是在癲癇患兒的治療方面做出了突出的貢獻。通過上述的研究，我們可以了解到兒童的藥動學參數(shù)因人而異，差別很大。為了提高兒童用藥的安全性、有效性，我們必須建立更多藥物的兒童群體動力學模型。
3 PPK在兒科藥理學中的問題與展望
兒童不是成人的縮影，無時無刻不在生長發(fā)育，不同年齡段的藥動學參數(shù)(PK)變化比成人復雜得多。而且兒童稚嫩，病情往往兇險，瞬息即變，迫切需要得到個體的PK參數(shù)，以求個體化用藥。目前在我國存在臨床藥師缺乏、醫(yī)生參與TDM少、相關論文和科研成果少、國際會議交流參與少等[12]問題。與國外同領域的研究相比，我國在該領域起步較晚而且監(jiān)測的藥物較少。國外近幾年已不再僅對一些常規(guī)藥物進行PPK研究，而是越來越多地對特效藥進行PPK研究，旨在建立較為完整的兒童PPK模型，這大大提高了兒童用藥的安全性與有效性。例如甲磺酸依馬替尼是酪氨酸激酶的抑制劑，該藥可用于兒童的慢性白細胞樣白血病，Menon Andersen等[13]運用PPK的相關知識研究了該藥在兒童這一特殊群體中的藥動學參數(shù)。該研究得到的結果：CL/F(L/h)=10.8*(WT/70)(0.75)，V/F(L)=284×(WT/70)和D1(duration of zero order absorption，imatinib)(h)=1.67。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，體重是影響藥動學差異的主要因素，而年齡對PK參數(shù)無明顯影響。又如Nguyen L等[14]對兒童造血祖細胞移植術患兒服用百消安的劑量的研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，患兒體重與百消安在體內的清除率是對數(shù)線性關系，而與年齡、性別等因素無明顯關系。這一結果與以往基于年齡決定藥物治療劑量的方法有很大的不同，基于PPK結果的給藥方案是更科學、更安全的方法。
在我國，開展兒童群體藥代動力學研究的單位不多，從事該領域研究的人員較少。開展此類研究的單位主要有北京大學藥學院、北京大學第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、浙江大學藥學院、浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院等。這些研究者利用大量常規(guī)TDM的零散數(shù)據(jù)，應用PPK研究相關軟件，建立了一些藥物的PPK模型，為制定兒童個體化給藥方案，為兒科臨床用藥從以往的經(jīng)驗療法提高到科學的個體化用藥模式做出了重要的貢獻，促進了我國兒科臨床藥理學和臨床藥學的發(fā)展。
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【關鍵詞】西藥注射液;阿奇霉素注射液;臨床應用;價值
doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.08.215文章編號:1006-1959(2010)-08-2187-01
1.化學成分及藥理作用
1.1化學成分:藥物以阿奇霉素為主要成分,其主要的化學成分為:(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮[1]。
1.2藥理作用:
1.2.1經(jīng)藥理實驗、體外試驗及臨床實驗證明了阿奇霉素注射液的治療細菌及作用效果:殺菌種類:①革蘭陽性菌:對于紅霉素有耐藥性的肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、溶血性鏈球菌效果明顯。②大部分糞鏈球菌、腸球菌和葡萄球菌。③革蘭陰性菌:卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、沙眼支原體等。
1.2.2經(jīng)體外實驗研究,阿奇霉素注射液對鏈球菌屬、百日咳桿菌、草綠色鏈球菌、嗜肺性軍團菌、杜克嗜血桿菌、消化鏈球菌屬、包柔螺旋體、肺炎衣原體、梅毒螺旋體、解脲脲原體等有治療作用。但尚未應用于臨床,故臨床意義尚不明確[2]。
1.2.3阿奇霉素注射液的毒理研究:①遺傳毒性研究:經(jīng)人淋巴試驗、小鼠骨髓微核試驗證實,阿奇霉素注射液無致突變的作用。②生殖毒性研究:動物生殖毒性試驗證實,阿霉素注射液對生育能力及胎兒的無明顯損害。此類實驗尚未在孕婦身上應用,具體毒副還有待繼續(xù)研究。
2.臨床應用及療效研究
2.1治療方法:為了證實阿奇霉素注射液的臨床療效,我院將137例門診婦科的女性患者分為治療組和對照組兩組進行研究,治療組87人,根據(jù)患者病情采用阿奇霉素0.5g與5%的葡萄糖250ml或者0.9%的氯化鈉250ml混合滴注,1次/日,連用5日,著病情減小劑量至病愈;對照組50例,25例使用克拉霉素0.25g口服,2次/日連用10天;25人采用中藥復方制劑,靜脈滴注數(shù)日。分別取患者宮頸的分泌物3份,一份與生理鹽水混合制成混懸液,采用超高倍顯微鏡進行鏡檢;一份做支原體培養(yǎng)和用層析法做衣原體抗原檢測,137例研究對象均為陽性。對所有患者做常規(guī)的白帶檢查,均未發(fā)現(xiàn)霉菌和滴蟲。
患者的臨床癥狀:宮頸輕度糜爛、白帶增多、外陰搔癢、伴有不規(guī)律腹痛,少數(shù)患者患有泌尿系感染;支原體感染患者為68例,衣原體感染患者37例,二者合并感染的患者22例;患者年齡在24-58歲之間,平均年齡32.8歲。
2.2療效對比:按照上述用藥方法,分別對兩組患者進行治療。兩組患者的療效比較,在用藥治療一個療程后,所有患者停藥二周,再次取患者宮頸分泌物進行復檢,根據(jù)支原體及衣原體的檢測數(shù)據(jù)和癥狀體癥恢復情況,比較兩組患者。結果治療組的用藥有效率高達96.48%,其中顯效率為67.36%;對照組的用藥有效率僅為65.78%,顯效率為43.56%。癥狀及體征有所改善,但是臨床檢測支原體或衣原體仍為陽性的患者視為無效。治療組的無效率明顯低于對照組,進而證實阿奇霉素注射液的確切療效。兩組有效率、顯效率及無效率均有顯著差異。
2.3不良反應比較:兩組患者均有部分患者出現(xiàn)不同程度的不良反應,根據(jù)臨床數(shù)據(jù)分析患者對阿奇霉素注射液的不良反應出現(xiàn)率較低,耐受程度良好;由于出現(xiàn)不良反應而中斷用藥治療的僅為0.4%,對照組患者因藥物不良反應而中斷治療的為0.43%,無顯著差異。不良反應主要以消化道癥狀多見,包括腹瀉、上腹疼痛、惡心、嘔吐、部分患者出現(xiàn)腹脹。癥狀均較輕,停止用藥后多可緩解和或消失。兩組患者不良反應差距較小,不具有比較意義[3]。
2.4結論:阿奇霉素注射液在治療婦科泌尿生殖系統(tǒng)疾病方面有著明顯的優(yōu)勢,具有十分重要的價值。
3.配伍禁忌
阿奇霉素注射液雖然有很好的療效,但部分特異患者不能使用。①肝臟功能不完全的患者謹慎用。②出現(xiàn)皮膚反應、血管神經(jīng)性水腫、Stevens-Johnson綜合癥及毒性表皮壞死等過敏反應的患者不宜繼續(xù)使用。③用藥時患者有腹瀉癥狀,停藥采取相應措施。④乙醇過敏者慎重。注意以上禁忌用藥患者群,不僅可以減少用藥事故,也可以進一步提高其臨床的療效。
4.結論
本文從阿奇霉素注射液的組成,藥理作用、療效、配伍等方面對其進行了系統(tǒng)的分析,證實了其在臨床中不可取代的價值。同時也反映了抗生素注射液乃至西藥注射液的臨床優(yōu)勢,證實了西藥注射液在臨床應用中的重要作用,具有不可取代的重要價值。
參考文獻
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關鍵詞：藥物化學；教學質量；多媒體教學
藥物化學是一門關于設計、合成并研究用于預防、診斷和治療疾病的藥物的綜合性學科，其建立在多種化學相關學科和生命科學學科基礎之上，是化學與生命科學高度融合、高度交叉的學科。藥物化學的研究內容主要是設計、合成并開發(fā)新藥、闡明藥物的理化性質、研究藥物分子與機體生物大分子之間的相互作用規(guī)律以及藥物的化學結構與生物活性（如藥理活性、毒性等）之間的關系，是藥學相關研究領域中最重要的學科之一。隨著現(xiàn)代科學技術的快速發(fā)展，特別是近年來結構生物學、計算機相關技術及分子生物學等學科的飛速發(fā)展，在豐富藥物化學研究內容的同時，也為藥物化學的本科教育帶來了新的挑戰(zhàn)和任務。為適應藥學院臨床藥學專業(yè)教學的需要，培養(yǎng)學生系統(tǒng)掌握藥物化學基礎知識、基本理論和實踐技能，使其具備從事藥學服務的相關基礎知識與技能，本文著重從以下幾個方面初步探討提高藥物化學教學質量的方法和途徑。
1使用案例教學，提高教學效率
高等醫(yī)藥教育擔負著醫(yī)藥創(chuàng)新和醫(yī)藥人才培養(yǎng)的重大歷史使命。隨著全國高等學校本科教學質量與教學改革工程的全面推進，醫(yī)藥教育的教學方法勢必面臨深化改革的問題。而藥物化學學科是一門交叉學科，知識跨度大、涵蓋的知識面廣、與其他學科（如有機化學、藥理學、藥物分析學等）聯(lián)系緊密。如果所有內容單靠教師耐心細致講解，容易忽視學生學習的主動性，教學效果將很不理想。因此，在教學中結合案例教學方法，對強化學生的印象，引導學生主動理解、掌握相關知識，同時提高學生的思維能力至關重要[1]。從生活中具體的用藥案例出發(fā)，提出問題，讓學生自己去尋找答案。在這個過程中，學生既能聯(lián)系已經(jīng)學過的知識，加深印象，又能更加容易地理解要求掌握的內容。通過案例分析學習，能提高學生藥學相關的綜合應用能力，為今后運用學到的藥學知識解決工作中實際遇到的問題打下堅實的基礎。比如，通過以下案例分析讓學生掌握鎮(zhèn)靜催眠藥的用藥特點。案例[2]：患者，男，35歲，因施工從高處墜落傷伴雙下肢疼痛、活動障礙、意識不清，收住入院。經(jīng)腦外科會診并結合CT檢查，確定患者無顱內損傷，但患者夜間和上午煩躁不安、大喊大叫的精神癥狀比較嚴重?；诖?，主管醫(yī)生給患者注射使用苯巴比妥鈉，連用7天。用藥期間，該患者大部分時間均處于昏睡狀態(tài)。提問：（1）作為臨床藥師，您認為醫(yī)生用藥是否正確？（2）根據(jù)您所學的藥學知識分析，應該采取什么樣的用藥方案？通過案例分析并結合教材上的知識，學生很快就能了解苯巴比妥鈉為長效巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥，連續(xù)使用不僅可導致蓄積中毒，影響其他藥物的代謝和藥效，還容易引起呼吸中樞抑制。因此，案例中的患者由于連續(xù)使用苯巴比妥鈉導致藥物蓄積中毒，導致大部分時間都處于昏睡狀態(tài)。因此，該用藥策略欠妥當。應該建議臨床醫(yī)生停用苯巴比妥鈉，可考慮使用抗精神病藥，如奮乃靜等控制癥狀。教學案例的搜集和整理是案例教學的重點，案例選擇的好壞影響教學效果。所選案例過于復雜晦澀，學生無從下手；案例過于簡單，則無法激發(fā)學生的探索熱情?；诖耍饕獜囊韵?個途徑完成教學案例的搜集和整理：（1）充分利用網(wǎng)絡資源，從CNKI、萬方、Webofknowledge等數(shù)據(jù)庫檢索搜集教學相關案例，并根據(jù)學生的特點，對案例做適當修改；（2）向藥理學、臨床藥理學相關教師征集病例及用藥方案，并根據(jù)藥物化學學科的特點做適當修改，突出“藥”的部分，弱化“醫(yī)”的部分，做到案例重點分明；（3）注重收集生活中一些突發(fā)傷害事件的用藥信息，自行編制教學案例，并請醫(yī)學或藥理學相關教師把關，以保證案例的科學性、可靠性和可行性。在教學實踐中，針對每個章節(jié)的知識點，教師提出相關案例及問題，然后在下次上課時在每個班級隨機抽取或推薦一名學生代表回答，答題的結果作為班級的積分。通過這種組織班級競賽的形式，利用大學生具有爭強好勝及集體榮譽感的心理特征，調動學生學習的主動性。教學中，將類似的案例教學和班級競賽模式結合起來，既可以培養(yǎng)和提高學生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力，又可以充分調動學生學習的主動性和積極性，真正使學生成為課堂教學的主體。
2引入慕課教育，提高學生自主學習和終身學習的能力
只有當教師的“教”與學生的“學”和諧一致時，才能互相促進，達到最優(yōu)的效果。蘇霍姆林斯基說過：“如果學生沒有學習的愿望，教師的所有想法、方案和設想都會化為灰燼，變成木乃伊?！币虼?，在教學中要時刻把握教師主導性與學生主體性相結合的原則，確保學生在教學中的主體地位，充分調動學生的主動性，引導學生自覺、主動地學習。此外，近年來起源于美國的慕課顯著區(qū)別于傳統(tǒng)的藥學教育，具有開放性、廣泛參與性和精品化的特點[3]。更重要的是，通過網(wǎng)絡可以實現(xiàn)名校名師教育教學資源共享，進而在一定程度上縮小了高校之間教學水平的差距，其學習方式更加靈活且更符合年輕人的學習習慣。因此，我們在藥物化學教學中，對基本、淺顯的知識點，引導學生通過慕課進行學習。教師利用課堂時間，結合慕課，針對學生的不同特點，通過組織形式多樣的課堂活動，讓學生更好地理解和掌握教學中的重點和難點，并結合案例教學逐步培養(yǎng)學生靈活運用知識的能力、創(chuàng)新精神和科學素養(yǎng)。此外，我們也結合教學重點制作相應的教學視頻資源，以供學生自學使用，不斷提高學生的自主學習能力。為鼓勵學生緊跟時代和學科的發(fā)展潮流，不斷提高學生的自主學習能力。在教學過程中，我們從兩個方面開展慕課教育：（1）合理、高效利用慕課三大網(wǎng)絡平臺（Coursera、edX和Udaci－ty）。在課堂教學中，向學生介紹慕課平臺的網(wǎng)址、信息檢索的方式及使用方法。此外，有針對性地提出相關知識點的學習要求，提高慕課使用效率；（2）自行制作相關慕課資源。利用經(jīng)典的制圖軟件（如Chemdraw構建藥物分子的結構模型，AdobeIllus－tratorCS6繪制課件插圖等）制作相關模型、圖片，并錄制相關教學視頻，供學生課下自主學習。
3激發(fā)學習興趣，讓學生愛上藥物化學
“興趣是最好的老師”，因此，教師在課堂教學中要結合學科的特點，激發(fā)學生的好奇心和學習興趣。通過營造良好的探究氛圍，讓學生積極參與到學習討論中去，既可以培養(yǎng)學生分析問題、解決問題的能力，又能提高學生學習的積極性?？紤]到藥物化學學科的許多知識高度抽象，如生物電子等排、軟藥、硬藥、孿藥、構效關系、受體、配體、藥物代謝、I相代謝、II相代謝、直接藥物設計、間接藥物設計等。如果沒有濃厚的學習興趣，在教學過程中，學生會產(chǎn)生厭倦情緒，勢必影響教學效果。因此，在授課時，把該章節(jié)代表藥物的發(fā)現(xiàn)史穿插其中，讓學生了解本學科的發(fā)展，提高感性認識，逐步培養(yǎng)學生的學習興趣。如三大經(jīng)典藥物———阿司匹林背后的故事[4]：2400年前，西方醫(yī)學之父Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛；1838年首次從植物中提取出水楊酸；1875年水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床上使用。德國拜爾醫(yī)藥公司的藥劑師費利克斯•霍夫曼的父親患有嚴重的風濕病，幾近癱瘓，靠服水楊酸鈉止痛，因此導致嚴重的胃部疼痛。為減輕水楊酸鈉的副作用，1897年霍夫曼首先用化學方法合成了乙酰水楊酸，即阿司匹林，并將乙酰水楊酸給其父親服用，極大地減輕了胃部疼痛，效果非常好。1898年，阿司匹林由拜耳公司開發(fā)上市。20世紀30年代，著名影星阮玲玉手拿阿司匹林藥片的廣告出現(xiàn)在上海，這標志著阿司匹林進入中國。英國藥理學家約翰•威尼發(fā)現(xiàn)，阿司匹林通過抑制血小板性前列腺素合成而發(fā)揮作用，為此他獲得了1982年的諾貝爾醫(yī)學獎?，F(xiàn)在阿司匹林已從早期的解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕發(fā)展到預防心腦血管疾病。通過對藥物發(fā)現(xiàn)史的講解，讓學生認識到藥物化學是一門為人民群眾謀健康福利的學科，用前輩艱辛的求知過程和獨特的個性魅力去打動學生，為他們樹立為人類健康而學習的目標，讓他們逐步愛上藥物化學。藥物發(fā)展史的搜集主要從以下兩個方面完成：（1）從CNKI、萬方、Webofknowledge、Elesiver、Pubmed等數(shù)據(jù)庫或搜索引擎檢索獲??；（2）參考相關專業(yè)書籍和論文[5]。
4結語
綜上所述，在藥物化學教學中，注重以學科發(fā)展為導向，緊跟時代前沿，將案例教學和慕課有機結合起來，提高學生的自主學習能力，做到“授人以漁”。此外，在教學中，注重激發(fā)學生的學習興趣和學習熱情，讓學生在掌握藥物化學基本知識的同時，去領略藥物化學學科的魅力。
參考文獻
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【關鍵詞】阿司匹林；心腦血管疾??；誤區(qū)
【中圖分類號】R723【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0515(2011)04-0299-01
自1899年3月6日德國拜耳制藥廠合成阿司匹林以來，至今已有一百多年的歷史。[1]阿司匹林最初用于解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕。[2]但近半個世紀以來，阿司匹林在心腦血管疾病防治中的應用表明，該藥不僅是抗血小板治療的基石，更是心腦血管疾病防治的基石。一項臨床薈萃結果表明，在高危心腦血管疾病患者中，阿司匹林可使非致命性心梗發(fā)生率下降34%；[3]使高血壓并發(fā)的心血管事件減少15%；使腦血管事件的相對危險性減少13-25%。[1]本文主要簡述阿司匹林在心腦血管疾病防治中的幾個誤區(qū)。
1 阿司匹林是一種治療心腦血管疾病的藥物
有些人把阿司匹林看作是心腦血管疾病的治療性藥物，甚至是最重要的或唯一的心腦血管疾病的治療性藥物，這是一個誤區(qū)。其實，阿司匹林對心腦血管疾病基本上沒有治療作用，它主要是一種預防性藥物。預防的目標不是心腦血管本身，而是預防動脈硬化、心腦血管疾病、高血壓、糖尿病等危險因素基礎上引起與血栓形成相關的腦梗塞、一過性腦缺血發(fā)作及致死性心腦血管意外事件的發(fā)生，而對心肌梗死、腦卒中等本身無治療作用。
2 阿司匹林具有稀釋血液的作用
有心腦血管意外事件危險因素的中老年人須長期服用阿司匹林的常識日益普及。但有些人認為之所以提倡服用阿司匹林的原因是由于阿司匹林具有稀釋血液的作用；也有人認為阿司匹林具有降低血脂或具有活血化瘀作用，這是一個誤區(qū)。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶的活性，使血栓素A2(TXA2)合成減少，持續(xù)而強烈地抑制了血小板激活和血栓形成[2]，明顯降低了心腦血管危險事件的發(fā)生率。所以阿司匹林沒有稀釋血液的作用和降低血脂作用，更不是“活血化瘀”類藥物。
3 大劑量應用療效更好
有人認為阿司匹林大劑量應用就能更明顯降低心腦血管危險事件的發(fā)生率，這是一個誤區(qū)。臨床曾一度采用500mg/d阿司匹林來預防心腦血管意外事件的發(fā)生，并未獲得滿意的防治效果。楊維維等報道，臨床上并沒有發(fā)現(xiàn)大劑量阿司匹林（500-1500mg/d）比小劑量（75-150mg/d）能更有效地降低高?；颊咝哪X血管事件的發(fā)生率，相反明顯增加了毒副作用的發(fā)生率。最新的資料表明，如無禁忌癥，小劑量終生服用阿司匹林是最理想的治療方案[4]。
4 小劑量應用很安全
有些人認為應用小劑量阿司匹林既有效的預防心腦血管危險事件的發(fā)生而無不良反應，這是一個誤區(qū)。大量的臨床資料表明，阿司匹林只有在75-150mg/d的劑量時才能更有效地降低心腦血管意外事件的發(fā)生率，劑量小于75mg/d時不能有效地抑制血小板激活和血栓形成，不能有效地預防心腦血管危險事件的發(fā)生。另外，并非小劑量使用就不出現(xiàn)不良反應。劉爽等報道，15526人次服用阿司匹林消化道出血的發(fā)生率為：50mg/d者為0.37%，75mg/d者為0.54%，100mg/d者為0.61%，由此可見并非小劑量應用阿司匹林就不出現(xiàn)不良反應。
5 服服停停
有些人認為阿司匹林長期應用難以持之以恒，于是就出現(xiàn)服服停停的現(xiàn)象，這也是一種誤區(qū)。臨床資料表明，阿司匹林預防心臟血管意外事件應堅持終生服藥，一般不能隨便停藥。突然停藥，可能誘發(fā)血栓形成，成倍增加心腦血管事件的危險性，尤其是接受過介入治療和冠脈內置放過支架的病人。實踐證明，服用阿司匹林的時間越長，獲益越大。如偶爾忘服或因故少服情況，下次服藥時不宜加倍補上漏服的藥量。瑞士洛桑大學的帕曲克•邁克爾博士公布了一項新的研究成果：中風者如果間斷服用阿司匹林，再次中風的風險會大大增加。帕曲克博士在研究中還發(fā)現(xiàn)，典型的二次中風發(fā)作通常發(fā)生在中斷服用阿司匹林后最初的8～10天左右，由于患者需要進行手術，為防止術中出血而停服阿司匹林。因此帕曲克博士認為，不應當因為害怕有手術出血的風險而中斷服用阿司匹林。
本文所涉及的內容僅為管中窺豹，不足之處敬請同行指正。
參考文獻
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1臨床藥理學
1.1劑型和劑量依托咪酯的解離常數(shù)（pKa）為4.2，在生理pH下呈極度疏水性。為了增加溶解度，溶劑采用35%的丙二醇或者脂肪乳劑，還研制出了溶于環(huán)糊精的制劑。早期的臨床研究認為，靜脈內單次注射0.2~0.4mg/kg的依托咪酯后催眠時間可維持5~10min。單次給藥后，持續(xù)輸注依托咪酯30~100μg/kg/min可用于全身麻醉的維持。經(jīng)口腔粘膜吸收依托咪酯可獲得鎮(zhèn)靜效果，直腸給藥已經(jīng)被用于小兒全麻誘導。
1.2全身作用依托咪酯并不抑制交感神經(jīng)張力或心肌功能，常用的麻醉誘導劑量只導致血壓和心率的輕度變化，適用于心臟手術患者和心功能較差患者的全身麻醉誘導[1]。同樣，依托咪酯并不阻斷喉鏡和氣管插管引起的交感反應，與巴比妥類藥物或者丙泊酚相比，依托咪酯較少引發(fā)窒息，無組胺釋放效應，罕見過敏反應。依托咪酯更適用于失血性休克患者的麻醉誘導。在一個豬的失血性休克模型中，較其他物，依托咪酯的藥效學和藥代動力學改變甚少[2]。因為其在眾多危重癥患者麻醉誘導中表現(xiàn)出的良好特性，許多急診醫(yī)生愿意將依托咪酯用于快速序貫誘導和氣管插管期間的鎮(zhèn)靜催眠[3]。使用依托咪酯行全麻誘導后，肝臟血流中度減低，但這對物的藥代動力學和代謝影響輕微。在依托咪酯麻醉誘導期間，腦血流量減少，同時腦代謝率和顱內壓降低，腦灌注壓保持不變或增高。依托咪酯催眠期間患者的腦電圖變化與巴比妥類藥物引起的腦電圖變化相當類似。單次給予依托咪酯后，腦電雙頻指數(shù)降低，在意識恢復期間重新歸為基線值。在依托咪酯短期輸注期間，腦電雙頻指數(shù)與鎮(zhèn)靜評分具有良好的相關性[4]。依托咪酯能延長聽覺誘發(fā)電位的潛伏期，降低其波幅。依托咪酯能夠增加體感誘發(fā)電位的波幅，與丙泊酚、硫噴妥鈉或美索比妥相比，依托咪酯對動作誘發(fā)電位波幅的抑制較輕微。
1.3藥代動力學與代謝在健康患者，依托咪酯中約75%呈蛋白結合狀態(tài)。由于依托咪酯脂溶性高，因此其中央室分布容積和外周分布容積均相當大，分別為4.5L/kg和74.9L/kg。單次給藥后血漿依托咪酯濃度的藥代動力學特征為三室模型，血漿中依托咪酯的快速相、中間相和慢速相的衰減被認為分別與高灌注組織的分布、外周組織（主要是肌肉）的再分布和終末代謝相一致，在人體，依托咪酯的終末半衰期為2~5h。因為高齡或危重患者蛋白結合減少和清除率降低，通常所需依托咪酯的劑量較小。依托咪酯的藥代動力學參數(shù)表明其適合用于持續(xù)輸注，并且輸注后時量相關半衰期較丙泊酚短。在依托咪酯用于臨床的最初十年間，曾經(jīng)將其長時間輸注用于麻醉和鎮(zhèn)靜。但后來對于其他方面的顧慮（腎上腺毒性）影響了該方法在臨床中的使用。
1.4不良反應在早期研究中，就關注到了與依托咪酯有關的一些不良影響，包括注射痛和全麻誘導期間的肌陣攣運動。依托咪酯水溶液劑型引發(fā)的注射痛更加嚴重，溶于中長鏈脂肪乳或環(huán)糊精的劑型則減少了注射痛和溶血的發(fā)生率[5]。隨著依托咪酯劑量的增加，肌陣攣的發(fā)生率亦增加，分次劑量誘導法或者預先給予苯二氮卓類藥物[6]、硫噴妥鈉、右美托咪啶[7]和/或阿片類藥物能夠減弱該反應。術后惡心和嘔吐是依托咪酯的常見不良反應，但是鮮有研究對依托咪酯和其他全麻誘導藥物的術后惡心和嘔吐情況進行過比較。脂肪乳劑依托咪酯誘導后惡心的發(fā)生率與丙泊酚相關的惡心發(fā)生率相似，而依托咪酯導致的嘔吐發(fā)生率較高。
1.5腎上腺毒性、膿毒癥和外源性類固醇激素依托咪酯的腎上腺皮質激素抑制作用受到很多關注，明顯限制了其作為和鎮(zhèn)靜藥在臨床中的應用。但依 托咪酯對外科或重癥監(jiān)護患者預后的影響均未有大樣本的前瞻性研究。1983年在依托咪酯應用于臨床十年后，Ledingham和Watt對臨床資料進行了回顧性分析后指出，與應用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜的患者相比，采用依托咪酯長期輸注進行鎮(zhèn)靜的重癥監(jiān)護患者死亡率更高，分別為25%和69%。此后不久，McKee等指出，在一個輸注依托咪酯的危重癥患者的研究中，可的松替代治療可降低患者的死亡率。同時，在大鼠的新的研究證據(jù)表明，依托咪酯可抑制腎上腺皮質功能，隨后研究者很快證實了該毒性亦存在于人體。依托咪酯可抑制手術后正常的可的松和醛固酮的增加，同時能夠抑制腎上腺對促腎上腺皮質激素的反應。在單次給予依托咪酯后，對腎上腺的抑制效應持續(xù)6~8h，持續(xù)輸注依托咪酯后對腎上腺的抑制效應可超過24h。在人體，依托咪酯產(chǎn)生催眠效應時的血漿濃度高于200ng/ml（1μM），而濃度<10ng/ml時就具有腎上腺皮質抑制效應。在一個大樣本多中心研究中，對伴或不伴有腎上腺功能不全的膿毒癥患者應用皮質類固醇激素的效果進行了評估，結果顯示，該研究中至少30%的無應答患者接受過依托咪酯治療。因為單次給予依托咪酯可引起腎上腺功能不全并隨之增加死亡率，故建議對膿毒癥休克的患者，避免使用依托咪酯[8]。在一個采用低劑量皮質類固醇激素治療的500例膿毒癥休克患者的隨訪研究中[9]，20%的患者在入選前應用過依托咪酯，8%的患者在入選后應用了依托咪酯。雖然是在腎上腺功能不全檢測的平均14h前給藥，其仍導致輸注了依托咪酯的患者中對促腎上腺皮質激素60%的無應答率，顯著高于未應用過的受試者?；仡櫺苑治鲋赋觯c其他患者相比較，入選前使用依托咪酯的患者28d死亡率明顯較高，補充類固醇激素并沒有改善腎上腺功能不全患者的長期預后[9，10]。Sunshine等[11]的一項回顧性研究表明，去除性別、年齡、病情嚴重程度等因素干擾后，與應用其他麻醉誘導藥相比，使用依托咪酯的危重患者死亡率明顯增高。
對膿毒癥和創(chuàng)傷患者單次給予依托咪酯后，腎上腺功能不全的持續(xù)時間及其對預后的影響進行了觀察。在該研究群體中，單次給予依托咪酯后腎上腺抑制的持續(xù)時間長于24h，并可延至72h[12]。但單次給予依托咪酯對危重癥患者預后的影響仍需進一步闡明。Hildreth等[13]將創(chuàng)傷患者隨機分為依托咪酯組和芬太尼／咪唑安定組，結果表明，應用依托咪酯組患者的住院時間和重癥監(jiān)護室滯留時間均較長。最近一項研究以3127例接受心臟外科手術的患者為研究對象，無證據(jù)提示使用依托咪酯與嚴重的低血壓、更長的機械通氣時間、更長的住院時間或者住院死亡率相關[15]。依托咪酯仍然是心臟外科患者麻醉誘導的選擇。很明顯，尚需大樣本、設計滿意的前瞻性試驗明確單次給予依托咪酯對危重患者的臨床影響，同時對這些患者是否采用依托咪酯進行氣管插管的爭論仍在繼續(xù)[11，14，15]。
2分子藥理學特征
與丙泊酚或異氟烷相比，關注依托咪酯的臨床研究相對較少，但對其分子藥理學特征的認識較其他靜脈或吸入全身要深入得多。依托咪酯可產(chǎn)生催眠、遺忘和抗傷害性反應，幾乎均作用在同一類神經(jīng)元離子通道，即γ-氨基丁酸A受體（GABAA受體）。
2.1GABAA受體目前認為，依托咪酯麻醉作用的潛在分子靶位是GABAA受體，該受體是哺乳動物腦內主要的抑制性神經(jīng)遞質受體。它是神經(jīng)遞質激活的離子通道，由圍繞一個離子傳導跨膜通道的五個多肽亞基組成，可選擇性傳導氯離子。GABAA受體是由16個同源GABAA受體亞基亞型（α1-6，β1-3，γ1-3，δ，ε，θ，π）中的5個亞基組成[16]。研究指出，僅其中12個亞基組合構成了神經(jīng)元通道，大多數(shù)通道包括2個α亞基、2個β亞基和1個γ亞基，從細胞外空間觀察，這些受體按逆時針方向排列成γ-β-α-β-α。異源性表達的受體如α1、β2和γ2亞基顯示了GABA的敏感性、藥物敏感性和開閉轉換率，類似于大腦內的突觸GABAA受體。一般認為，突觸中GABA濃度短時間內可達到數(shù)個毫克分子，并通過GABA轉運蛋白的攝取，在幾毫秒內迅速衰減。突觸后的GABAA受體通道在一毫秒內開放，產(chǎn)生一個抑制性的突觸后電流，該電流在數(shù)十毫秒內失活，遠遠長于突觸內的GABA。在一個抑制性突觸后電流期間，在突觸后神經(jīng)元，動作電位的產(chǎn)生受損；因此，一般認為電流失活是調節(jié)神經(jīng)元回路頻率反應的一個因素。
2.2依托咪酯對GABAA受體的作用研究指出[17]，不同濃度的依托咪酯對GABAA受體具有2種效應。在臨床劑量相關濃度，依托咪酯通過激動劑正向調節(jié)GABAA受體活性。換句話說，當依托咪酯出現(xiàn)時，GABAA受體能夠被低于正常激活濃度的較低濃度GABA激活。臨床濃度的依托咪酯亦可減慢突觸GABAA受體介導的抑制性突觸后電流的衰減[18]，延長突觸后抑制和降低神經(jīng)元回路的反應頻率。在臨床劑量依托咪酯相關濃度亦可觀察到突觸外受體的增強性激活，增加強直性抑制漏電流，同時降低神經(jīng)元興奮性。依托咪酯對突觸外GABAA受體介導的強直性電流的影響可能比對突觸電流的影響更加重要。在不存在GABA的時候，高于臨床濃度的依托咪酯亦可直接激活突觸GABAA受體通道，這種作用可稱為直接激活。依托咪酯介導調節(jié)GABA的激活和直接激活，這2種作用都是作用于GABAA受體上的同一類位點。依托咪酯與其位點的結合可通過受體是否處于開放或關閉來決定。本質上，依托咪酯與關閉受體結合能力較弱，但與開放受體結合緊密。
2.3影響依托咪酯對GABAA受體作用敏感性的點突變β1和β2亞基之間的區(qū)別是M2域中唯一的氨基酸位于成熟蛋白265位置上。β256是在β1上的一個絲氨酸（S），在β2和β3上是天冬酰胺（N）。采用N（β1S265N）代替β1S265的點突變可增加依托咪酯的敏感性，而以S替代β2或者β3N265（β2/3N265S）可明顯降低依托咪酯的敏感性。哺乳動物GABAA受體的β2或β3亞基中將N265突變?yōu)镸可使其喪失對依托咪酯的敏感性。
2.4在轉基因動物進行的依托咪酯麻醉效應研究β2N265和β3N265的點突變轉入轉基因“敲除”小鼠可檢測此類亞基在麻醉效應中的作用。Jurd等[19]指出，β3N265M“敲除”動物具有正常的形態(tài)學和行為學表型，但是在應用高于對野生型動物有效劑量的依托咪酯和丙泊酚時，此類動物并不出現(xiàn)翻正反射喪失和抗傷害感受效應。Reynolds等[20]制備了β2N265S敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其亦具有正常的形態(tài)學和行為學特征，包括睡眠和腦電圖活動。β2N265S敲除小鼠對依托咪酯顯示了正常的敏感性，包括翻正反射喪失和抗傷害感受作用，但是依托咪酯對此類小鼠并不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠作用。在β2N265S轉基因小鼠的神經(jīng)元中，依托咪酯并不增強與突觸外受體有關的強直性電流[19]。GABAA受體α5亞基缺失的基因敲除小鼠，其對依托咪酯的遺忘效應并不敏感。但是，依托咪酯對α5-/-動物的鎮(zhèn)靜催眠作用與野生型同胎出生者呈類似的效應。類似，依托咪酯在δ-/-基因敲除動物具有催眠作用，顯示了正常的敏感性。諸如此類在轉基因動物上進行的研究證實了依托咪酯是通過GABAA受體發(fā)揮作用的，依托咪酯的不同臨床效果是通過包含不同亞基的特異性受體亞型介導的。催眠和制動效應由包含β3亞基的受體所介導，而鎮(zhèn)靜作用與包含β2的受體有關。
3依托咪酯基礎上發(fā)展的新物
[關鍵詞]注射用亞胺培南西司他丁鈉；西司他丁鈉；亞胺培南
中圖分類號：R9 文獻標識碼：A 文章編號：1009-914X（2016）11-0367-01
注射用亞胺培南西司他丁鈉為一非常廣譜的抗生素，其組份為亞胺培南和西司他丁鈉。注射用亞胺培南西司他丁鈉為復方制劑，適用于多種病原體所致和需氧/厭氧菌引起的混合感染，全面治療各種中度及重度感染；以及在病原菌未確定前的早期治療。注射用亞胺培南西司他丁鈉適用于腹膜炎、肝膽感染、腹腔內膿腫、闌尾炎、婦科感染、下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、尿路感染、骨和關節(jié)感染以及敗血癥等。亞胺培南臨床主要用于革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌所致的呼吸道感染、膽道感染、泌尿系統(tǒng)和腹腔感染、皮膚軟組織、骨和關節(jié)、婦科感染等。西司他丁是一種脫氫肽酶Ⅰ抑制劑，具有增強亞胺培南的抗菌作用。本文采用高校液相測定了注射用亞胺培南西司他丁鈉中亞胺培南和西司他丁鈉的含量。
1 儀器與試藥
海能儀器 LC7300 HPLC 一體等度系統(tǒng)（濟南海能儀器股份有限公司）；UV 754N 紫外可見分光光度計（上海禾工科學儀器有限公司）；德國WTW pH檢測儀（廈門隆力德環(huán)境技術開發(fā)有限公司）；SB-5200DTN 超聲波清洗機（寧波新芝生物科技股份有限公司）；RT2加熱制冷循環(huán)器 （惟沃技術（中國）有限公司）；銳思捷基礎應用型超純水系統(tǒng)Unique-R（廈門銳思捷科學儀器有限公司）；日本島津AUW220分析天平（福州精科儀器儀表有限公司）；SHB-（III）循環(huán)水式真空泵（上海楚柏實驗室設備有限公司） 。西司他丁鈉和亞胺培南對照品由中國藥品生物制品檢定所提供。乙腈（哈爾濱德陽化工有限公司）、碳酸氫鈉（常州市佳業(yè)化工有限公司）、三乙胺（上海星可生化有限公司）、磷酸二氫鈉（常州市佳業(yè)化工有限公司）、甲醇（上海杰星生物科技有限公司）、醋酸鈉（上海星可生化有限公司）、磷酸（哈爾濱德陽化工有限公司）。
2 含量測定
2.1 色譜條件：依據(jù)查閱文獻及考查的結果？，確定色譜條件如下[1-5]。色譜柱為安捷倫Cl8規(guī)格為（4.6 mm×250 mm，5μm）；以甲醇C水-磷酸（68：32：0.05）為流動相，檢測波長為265nm；流速1.0mL?min-1；柱溫：30℃。理論板數(shù)按亞胺培南峰計算應不得低于2000。
2.2 供試品溶液的制備
取注射用亞胺培南西司他丁鈉適量，精密稱定，置50mL量瓶中，加水適量，超聲處理1分鐘，放置至室溫，加水稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜（0.45μm）濾過，即得。
2.3 對照品溶液的制備
分別精密稱取亞胺培南和西司他丁鈉對照品10mg、10mg，置20mL容量瓶中，加1% 碳酸氫鈉溶液0.5 mL，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
2.4 標準曲線的制備
制備濃度為0.1mg?mL-1、0.2mg?mL-1、0.4mg?mL-1、0.8mg?mL-1、1.6mg?mL-1、3.2mg?mL-1的西司他丁鈉對照品溶液，制備濃度為0.1mg?mL-1、0.2mg?mL-1、0.4mg?mL-1、0.8mg?mL-1、1.6mg?mL-1、3.2mg?mL-1的亞胺培南對照品溶液。分別按西司他丁鈉、亞胺培南的測定參數(shù)繼續(xù)測定。以吸光度為橫坐標，濃度為縱坐標，繪制標準曲線，計算回歸方程。試驗表明，西司他丁鈉在0.1～3.2mg?mL-1范圍內呈良好的線性關系；亞胺培南在0.1～3.2mg?mL-1范圍內呈良好的線性關系。
2.5 精密度試驗
依照2.3項下制備對照品溶液，分別精密吸取西司他丁鈉和亞胺培南對照品溶液重復測定6次，測定峰面積積分值，對照品峰面積積分值的RSD分別為0.76%和0.73%。結果表明，本實驗精密度良好。
2.6 重現(xiàn)性試驗
分別稱取同批注射用亞胺培南西司他丁鈉樣品6份，分別依照2.3項下供試品制備方法制備供試品，按質量標準含量測定項下方法測定含量，并計算樣品的RSD值，RSD值為0.72%，0.71%，結果表明，此含量測定方法的重現(xiàn)性良好。
2.7 穩(wěn)定性試驗
依照2.3項下供試品制備方法制備供試品溶液，分別在0，0.5，1.0，1.5，2小時進樣測定，供試品西司他丁鈉和亞胺培南峰面積的RSD分別為0.82%和0.89%。結果表明西司他丁鈉和亞胺培南至少在2小時內穩(wěn)定。
2.8 回收率試驗
采用加樣回收試驗，取已知含量的同一批供試品各6份，分精密添加一定量的西司他丁鈉和亞胺培南對照品，按供試品制備所述方法制備供試品溶液，測定含量，計算回收率。6次測定的平均回收率分別為99.5%和99.6%，RSD分別為0.72%和0.73%。
2.9 樣品含量測定
依照上述含量測定方法，測定注射用亞胺培南西司他丁鈉中西司他丁鈉和亞胺培南的含量，結果三批樣品的西司他丁鈉和亞胺培南含量分別為標示量的為100.1%、99.9%，99.8%、99.9%，99.9%、99.7%。
3 討論
分別考察甲醇―乙腈―pH6.5磷酸鹽緩沖液（20∶20∶60），甲醇-10 mmol?L-1磷酸二氫鉀溶液（pH=6.0）（4∶96），0.067mol？L-1磷酸二氫銨溶液-乙腈-三乙胺（60∶40：0.02），乙腈-0.025mol?L-1KH2PO4溶液（磷酸調pH 3.0）（40∶60），，甲醇C水-磷酸（68：32：0.05），含0.2%己烷磺酸鈉的0.001m ol/L磷酸二氫鉀溶液（用0.5m ol/L H3PO4調節(jié)pH 6.8）∶甲醇（95∶5）為流動相，結果以甲醇C水-磷酸（68：32：0.05）為流動相，供試品各峰分離效果最好，故選用甲醇C水-磷酸（68：32：0.05）為流動相。
參考文獻
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